”One size doesn’t fit all!"

I dette nummer af Tandlægebladet og i forudgående nummer samt i TB9 har temaet været forskning, der i stor hast forbedrer forståelse af årsager og mekanismer bag forøget sygdomsrisiko og dermed optimistisk åbner for nye perspektiver i diagnostik, behandling og forebyggelse i odontologien.

Som i den øvrige lægevidenskab banes vejen for en mere individualiseret indsats i forventning om både at opnå bedre resultater end hidtil hos nogle grupper og undgå spildt og måske endda skadelig indsats hos andre.

Et meget hyppigt fremført argument er, at ”one size doesn’t fit all” , hvormed menes, at de grupper af personer, vi hidtil har behandlet på samme måde, måske skal håndteres individuelt med udgangspunkt i de nye landvindinger.

Det er blevet kaldt ”personlig medicin” med målet både at gavne den enkelte aktuelle patient endnu bedre end før, mindske antallet af nye patienter fremover mere end hidtil samt at udnytte samfundets ressourcer til disse formål mere effektivt, end det har været muligt indtil nu.

Det har stort set altid været grundlæggende principper i al lægevidenskab på de til enhver tid givne vilkår, men de senere års hastige teknologiske udvikling i produktion af enorme mængder biologiske data og i mulighederne for analyse af disse såkaldte ”big data” , også hos det enkelte menneske, har fremelsket idéen om såkaldt ”personlig medicin”. Faktisk er princippet slet ikke nyt.

Den samme udvikling af stadigt mere differentieret viden har lægevidenskaben været igennem i århundreder helt frem til nutiden.

Selve det at stille en diagnose med henblik på valg af behandling hos den enkelte patient er jo ”personlig medicin”.

For at undgå denne begrebsforvirring kaldes den nye form for ”personlig medicin” også for ”præcisionsmedicin” ud fra idéen om, at man får mulighed for meget mere præcist end før at tilpasse håndteringen af den enkelte til hans eller hendes personlige profil.

Åbning af -omics-verdenen ind til systembiologien
Det nye kan karakteriseres med ordendelsen ”-omics” , der henviser til, at metoderne nu muliggør, at man får et formodet samlet overblik over alle de forskellige typer af biologiske substanser i kroppen startende med ”genomics” , der betegner hele DNA-stregen eller genomet, og strækkende sig videre over ”epigenomics” (bl.a. alle methyleringerne af DNA, jf. TB9), ”transcriptomics” (alt RNA), ”proteomics” (alle proteiner), ”peptidomics” (alle peptider) til ”metabolomics” (alle metabolitter).

Ordendelsen har også bredt sig til mere funktionelle aspekter: ”exposomics” (alle ydre årsager, man er eksponeret for), ”microbiomics’ (alle mikroorganismer, bakterier, virus, svampe i og på kroppen som en del af ”exposomics” ), ”regulomics” (alle regulatoriske processer) og nu også ”phenomics” (alle kendte fænotyper, fx almindelige egenskaber, såsom højde og vægt, sygdomsenheder og sygdomsforløb).

At sige ”alle substanser i kroppen” er selvfølgelig en tilsnigelse, idet det alene refererer til, hvad den aktuelle teknologi giver af information om bestemte celletyper (bortset fra genomet, som formodes ens i alle normale celler, dog ikke i kræftceller), væv, organer eller kropsvæsker.

Teknologien har senest taget endnu et stort spring fremad med mulighederne for at studere mange af disse ”-omics” på enkeltcelleniveau og dynamisk over tid.

Den nu Nobelprisbelønnede opfindelse af genredigeringsteknikken, CRISPR-Cas9, åbner for præcis eksperimentel undersøgelse af konsekvenserne for ”-omics” -profilerne af alternative genetiske varianter i celler eller i hele organismer.

Den store udfordring er at sortere, filtrere og integrere al denne ”-omics” -information til ny indsigt i den raske og syges biologi, også kaldet ”systembiologi”. Her har man hjælp af den hastige udvikling af computerteknologien, der muliggør kunstig intelligens og såkaldte maskinlæringsmetoder, der kan aflæse ikke forud definerede mønstre og sammenhænge i data.

Der er en kolossal aktivitet på det systembiologiske område, og forventninger til væsentlige gennembrud er tilsvarende meget store.

Det helt afgørende spørgsmål for den praktiske brug af den nye viden er, hvordan evidensen for den gavnlige virkning af at bruge den i diagnostik, behandling og forebyggelse skabes.

I det følgende vil jeg fokusere på de kliniske vinkler, da udfordringerne i individualiseringen af indsatsen inden for forebyggelse på forskellig vis adskiller sig fra de kliniske.

Jeg vil kritisk konstruktivt pege på nogle indbyggede vanskeligheder i at nå så langt – uden at dæmpe begejstringen.

Vi må nok erkende, at vejen er meget længere, end man umiddelbart skulle tro ud fra fremskridtene i opbygningen af den detalje rede biologiske viden. Det er der flere uomgængelige grunde til.

Den lange vej til praktisk brug af den nye systembiologi 
Den første er, at den mangedimensionale kompleksitet i de biologiske processer har vist sig at være en meget større udfordring at kortlægge, end man nok havde forestillet sig ved indførelse af hver af de avancerede teknikker.

Det starter allerede med grundlaget, genomet, hvor afslutningen af det enorme arbejde med kortlægningen i 2003 udløste en vild begejstring.

Til trods for at det blot er en meget lang række af tre milliarder alternerende nukleotider betegnet med bogstaverne A (adenine), T (thy mine), C (cytosine) og G (guanine), hvor der i nogle sjældne tilfælde sker en simpel udskiftning, nogle gange med voldsomme konsekvenser, så har det vist sig at være meget mere komplekst i sin sammensætning end forventet.

Den epigenomiske regulering af genomets aktivitet er tilsvarende kompleks.

Det bliver ikke mindre komplekst, efterhånden som man bevæger sig videre fra de basale genomisk bestemte biologiske processer (transcription til RNA, translation til proteiner, m.m.) hen mod fænotypen, man ønsker at forstå.

Den næste grund er, at vi mennesker alle er forskellige, og at disse forskelle nu kan identificeres som forskelle i -omics-informationen om hver af os.

Selv enæggede tvillinger, der formodes at være identiske i deres genomer, viser sig at have små forskelle i genomerne (somatiske mutationer, der kan indtræde tidligt i fosterudviklingen). De udefrakommende påvirkninger, miljøet i bredeste forstand, som individet udsættes for lige fra dannelse af æg- og sædceller, påvirker de biologiske komplekse systemer.

For nogle sætter de sig varige spor via permanente epigenomiske forandringer.

Kigger vi længere ned ad ”-omics” -vejen, bliver kompleksiteten så meget desto større. Det ender med, at de enæggede tvillinger slet ikke er identiske, selvom de kan se ganske ens ud.

Den tredje grund er, at de forandringer, vi især er interesserede i som mulige veje til bedre forståelse af sygdomsprocesser, beror på forskellige forstyrrelser i de i forvejen individuelle komplekse biologiske systemer.

Selv inden for tilsyneladende velafgrænsede sygdomsenheder er der forskelligheder, ansvarlige for sygdommenes forskellige manifestationer hos forskellige patienter.

Heterogeniteten og variationen er så stor, at der ligger en kæmpeopgave i at samle trådene til information, der kan danne basis for forståelse af sygdommen hos den enkelte patient.

Den fjerde og meget afgørende grund er, at kompleksiteten af de biologiske systemer indebærer, at det ikke kan afledes af kendskabet til dem, hvad der sker ved at forsøge at gribe ind i processerne. Kendskabet kan meget vel inspirere til idéer om, hvordan man måske kunne gribe ind for at modvirke sygdomsprocesserne.

Man kan måske teoretisk forsøge at forudsige følgerne af et indgreb i disse biologiske processer, men hvad der konkret er følger heraf, kræver selvfølgelig en kortlægning af samme art som de forudgående trin.

Effekten af at gøre noget andet end før 
Konsekvenserne af den biologiske kompleksitet er, at vi trods fremskridtene er ganske langt fra at nå til indsigt, der hos den enkelte kan begrunde ændrede beslutninger om diagnostik og heraf afledt behandling.

Selvom vi nu kan karakterisere hver enkelt person som biologisk forskellig fra enhver anden person, rask eller syg, og i princippet også forskellig fra sig selv forud og efterfølgende som følge af de dynamiske ændringer, så skal vi jo vide, om et givet indgreb eller tiltag må formodes at gavne den enkelte.

Den viden får vi kun ved at have prøvet indgrebet forud hos andre lignende personer, som vi formoder vil reagere på samme måde.

Da vi alle er biologisk forskellige, er vi afskåret fra en helt præcis vurdering af effekten af at gribe ind.

Den nye information, som kan lægges til eller erstatte den allerede til rådighed værende information om den enkelte patient, skal bruges til at begrunde at gøre noget andet for patienten, end man ellers ville have gjort ud fra gældende retningslinjer.

Ændringen kan bestå i at undlade behandling, modificere den aktuelle behandling eller føje en ny til.

Da en beslutning om at gøre noget andet end det sædvanlige baseres på det nye grundlag, er det i sagens natur ikke muligt at kigge bagud efter erfaringer fra kombinationen af det nye grundlag og den nye behandling, da det jo netop ikke er udført tidligere.

Selvom man eventuelt kunne genskabe det nye grundlag fra gemte data og biologiske materialer, er det ikke muligt at imitere den nye situation, fordi de informationer ikke har været grundlag for sådanne beslutninger tidligere.

Man kunne overveje, om analyser af gamle kliniske data i stor stil fra diverse journaler og registre kombineret med data fra biobanker kan hjælpe.

De kan bidrage til at få viden om den aktuelle tilstand, men de kan ikke fortælle, hvad følgerne af at træffe andre beslutninger end dem, der blev truffet, var, dengang data og prøver blev samlet.

Umulig personlig medicin 
Det spørgsmål, der skal besvares, før man kan overføre den nye viden til ændret og måske mere personlig behandling, er, om personer med netop den aktuelle biologiske profil ville klare sig bedre, lige så godt eller ringere med end uden den ændrede behandling.

At svare med, at vi jo ved, hvordan det plejer at gå, duer ikke. Opgaven er jo netop at tage udgangspunkt i forskelligheden mellem patienterne, i hvordan de reagerer på den kendte behandling.

At se, om brug af den nye behandling hjælper hos den enkelte, duer heller ikke, da man jo ikke kan vide, hvordan det ville være gået uden den nye behandling for netop denne patient.

Hvis det går godt, kunne det jo være, at det også var gået lige så godt eller mindre godt uden den nye behandling, og hvis det går skidt, kunne det jo være, at det var gået bedre eller endnu værre uden den nye behandling.

Der er ingen vej udenom at bruge de redskaber, vi har til at bestemme det såkaldte ”kontrafaktum”, det vil sige, hvad der hypotetisk ville gælde for den enkelte patient, hvis man ikke havde ændret behandling for netop denne patient.

I nogle situationer kendes dette kontrafaktum. Det er entydigt og sikkert bestemt ud fra de hidtidige erfaringer, da det går alle patienter på den samme måde med den hidtidige behandling.

Behovet for en ny og bedre behandling er åbenlyst, og kan man se, at det går bedre med den nye behandling, er evidensen på plads.

Det er en sjælden situation og jo heller ikke den, man ville afhjælpe med personlig tilgang.

Langt det almindeligste er, at der er forskel fra patient til patient og derfor usikkerhed om forløbet hos den enkelte patient.

Vores hidtidige redskab til vurdering af resultatet af en ændret behandling, når vores viden er for mangelfuld eller usikker til på forhånd at forudsige, hvordan det vil gå den enkelte, er at randomisere en større gruppe til at modtage enten den kendte eller den nye behandling.

Derved sikres sammenlignelighed på gruppeniveau for alle andre forhold, kendte som ukendte, der formodes at spille en rolle for udfaldet af behandlingen. Men derved forspildes jo netop muligheden for at se, om den enkelte har mere gavn af den nye end af den kendte behandling.

Skal dette redskab bruges, vil det være nødvendigt at udføre meget store studier, hvor det bliver muligt at finde en patient i den ene gruppe, der kan bidrage til det nødvendige kontrafaktum til den enkelte patient i den anden gruppe.

Man søger den enkeltes genganger eller digitale tvilling, men da alle er forskellige i deres biologiske kompleksitet, er det ikke muligt at finde en, som er helt identisk. Princippet i strikt personlig medicin er af disse grunde umuligt.

Vejen frem til stratificeret medicin 
Med andre ord, jo mere præcist den enkelte patient er karakteriseret, jo sværere er det at opnå viden om kontrafaktum for den enkelte patient.

Vi får ikke det sammenligningsgrundlag, der skaber evidensen for, om den ændrede behandling er gavnlig eller ej for netop denne patient.

Hvor er vejen videre frem fra dette tilsyneladende paradoks? Svaret er i og for sig ret enkelt.

Vi må på forhånd opgive at skabe evidens for ”personlig medicin” forstået som hér, og i stedet udnytte de nye muligheder i en anden og realistisk udgave af ”præcisionsmedicin”, nemlig ”stratificeret medicin”.

Vi er dermed helt tilbage på det traditionelle spor i lægevidenskabens udvikling af en stadigt mere differentieret tilgang til patienterne, men nu beriget med vældet af nye biologiske muligheder.

En given patientgruppe undersøges med de nye ”-omics”teknikker, og nøje analyse af disse data giver anledning til en ny opdeling af denne gruppe, måske endda en ny taxonomi med nye sygdomsenheder på tværs af de kendte enheder.

Inden for hver af de nye grupper bliver det så muligt at vurdere med randomiserede undersøgelser, om den ændrede behandling, inspireret af den ny biologiske indsigt, ender med at være til gavn for patienterne i den aktuelle gruppe.

Jo finere opdeling af den oprindelige gruppe patienter, desto større skal basis selvfølgelig være for at kunne gennemføre duelige randomiserede undersøgelser.

På en række områder er det bydende nødvendigt at gå ud i internationalt samarbejde for at kunne opbygge den nødvendige evidens for, at en ændret behandling er bedre end den hidtidige for patienten og for samfundet.

Det sker allerede i stor udstrækning på mange felter og giver anledning til optimisme om fortsatte forbedringer til gavn for patienter og samfund.